Laut der Webpage 1UP.com hat Jun Takeuchi, Producer von derzeit Resident Evil 5 angekündigt, das Teil 6 einen komplett anderen Weg einschlagen wird. »Resident Evil 5 wird das letzte seiner Art sein.« Dies berichtet auch das Games-Portal Eurogamer.net.
Dass es einen sechsten Teil der Erfolgsreihe geben wird, gilt als fast komplett sicher. Allein die Demoversion von Resident Evil 5 wurde bis heute 4 Millionen mal heruntergeladen.

Ob der Umschlag auch den KOOP-Modus enthalten wird, der grade mit Teil 5 Einzug in die Reihe fand ist ungewiss. Ebenso die Handlung und der Schauplatz des Splatter-Spiels. Für Resident Evil 4 und 5 nahm man Abschied von langsamen Untoten und infizierte die Bevölkerung deshalb mit mutierenden Parasiten zu wahren Killermaschinen.

Resident Evil 5 übernimmt das Spielprinzip seines enorm erfolgreichen Vorgängers. Die Steuerung des Charakters Leon S. Kennedy wird erneut durch Schulterperspektive und ohne Fadenkreuz erfolgen. Zuvor existierten in der Reihe nur feste Kameraperspektiven.
Früher trumpften so vor allem Überraschungen aus uneinsehbaren Winkeln auf, was die Serie populär machte. Mit der freien Kamera gehörte das zwar der Vergangenheit an, dennoch war Teil 4 dank schnellerer Zombies trotzdem ein Leckerbissen auf Konsolen.